流行性感冒（流感）是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，临床表现主要为急性高热、咽痛、干咳、畏寒、乏力、全身肌肉酸痛等症状，严重者可引起肺炎等多种并发症，重症病例甚至因急性呼吸窘迫综合征与多脏器衰竭而死亡。流感病毒可经飞沫、气溶胶传染，具有传染性强、易暴发流行的特点，流感每年在全球范围可导致约50万人死亡，被WHO列为全球健康面临的十大威胁之一。尽管在新冠疫情防控之下流感病例减少，人体预存免疫力降低，仍需始终警惕流感大流行风险。特别是，流感可与新冠同时流行，新冠合并流感感染的重症及死亡率较单独感染单一病毒更高。因此，流感的预防与治疗依然是当前及未来医药卫生领域的重大科研课题。
神经氨酸酶抑制剂（NAI）是目前防治流感的一线药物，其中唯一可以口服的奥司他韦更是临床治疗的首选药物。然而流感病毒固有的高变异性致使对奥司他韦高度耐药的毒株（如N1-H274Y和N2-E119V）在世界范围内频现，严重削弱了该药物的防治作用。因此，研发新型、高效和抗耐药的NAI一直是抗流感药物研发领域的热点。
近期，开云在线登录官网刘新泳、展鹏团队基于前期的研究基础和最新的NA-NAI结构生物学信息，以NA的150-腔为靶标，运用了多位点结合和骨架跃迁等药物设计策略发现了一系列高活性的奥司他韦衍生物，其中具有二苯并[b,d]噻吩侧链的化合物23d活性尤为突出，对H1N1、H5N1和H5N8亚型NA的抑制活性分别是阳性药物奥司他韦活性形式（OSC）的15、16和54倍。化合物23d抑制奥司他韦高度耐药株NA-H274Y的活性优于OSC（H1N1-H274Y，IC50= 3.9μM；H5N1-H274Y，IC50= 6.5μM）。该化合物在细胞水平的抗病毒活性也明显优于OSC，细胞毒性极低（CC50> 250 μM）。初步的成药性评价显示，23d具有良好的人肝微粒体稳定性，对五种主要的代谢酶都未表现出明显的抑制活性；体内安全性实验结果表明23d在昆明小鼠中未产生急性毒性和亚急性毒性。值得强调的是，药代动力学实验显示23d在大鼠体内口服生物利用度为13.7%，较OSC提高了近10%。此外，在鸡胚模型和小鼠模型中该化合物展现出强力的抗流感病毒效力，极大地提高了实验动物的生存率、延长了生存时间。综上，23d可作为有潜力的抗流感候选药物，值得进一步开发。
本研究以“Identification of C5-NH2Modified Oseltamivir Derivatives as Novel Influenza Neuraminidase Inhibitors with Highly Improved Antiviral Activities and Favorable Druggability”为题发表在药物化学领域国际顶级期刊《药物化学杂志》（Journal of Medicinal Chemistry）。刘新泳教授、展鹏教授与山东省农科院家禽研究所的黄兵研究员、意大利帕多瓦大学分子医学系Arianna Loregian教授为本论文的共同通讯作者，开云在线登录官网博士研究生鞠翰为论文第一作者，山东大学为第一通讯单位。山东中医药大学杜瑞坤博士、博士研究生李萍等为本研究提供了重要帮助。
该研究工作是刘新泳教授课题组多年来抗病毒药物研究工作的延续与深化，得到了多项科技部、国家自然科学基金委国际合作重点项目及面上项目的持续资助，以及山东省重点研发计划（重大关键技术）等项目的资助。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.1c01366
