高尿酸血症是嘌呤代谢障碍引起的代谢性疾病。痛风是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体性关节炎，与嘌呤代谢障碍所致的高尿酸血症直接相关。随着我国人民生活水平的提升及饮食结构的改变，目前我国共有1.77亿高尿酸血症患者和1500万痛风患者，其中近60%的高尿酸血症患者为18-35岁的年轻人，且年轻化趋势逐年加剧；近54%的痛风患者疾病严重等级为最高的5级。此外，痛风与高尿酸血症可加重心脑血管疾病、引发肾功能不全及其他相关代谢系统疾病。痛风及其并发症严重危害人类健康，不仅给患者及家属带来巨大的痛苦，也给社会的医疗系统带来沉重的负担。更为严重的是，由于临床多年使用的抗痛风药物，均具有活性差、毒副作用大的严重缺陷，使得痛风的临床治疗长期面临“无新药、无好药”的窘迫局面。因此，新一代安全高效、具有自主知识产权的抗痛风及高尿酸血症药物是目前新药研发的热点。
近期，开云在线登录官网刘新泳/展鹏教授课题组（抗病毒及重大慢性疾病药物研发团队）针对临床重大需求，联合运用计算机辅助药物设计、优势片段组合、骨架跃迁及多参数优化等药物化学策略，设计并合成了多系列结构多样、骨架新颖的人尿酸转运蛋白1（URAT1）抑制剂。通过正交实验构建稳定的小鼠体内高尿酸血症疾病模型，对目标化合物进行了动物体内筛选及靶标确证。发现了数个具有全新骨架、良好体内降血尿酸活性的优质化合物。其中稠环巯乙酸类代表性化合物23体内降尿酸活性是上市药物雷西纳德的4倍以上，且起效剂量明显低于阳性对照。进一步的体外实验研究表明，23的靶点抑制活性是雷西纳德的4倍（IC50:1.36 μM vs 5.54 μM）。更为重要的是，23表现出优良的安全性，小鼠体内最大耐受剂量大于1000 mg·kg-1，显著改善了此类药物治疗窗狭窄的缺陷。同时其在亚急性毒性以及组织毒性方面相比于雷西纳德均大大下降。此外，23还具有优异的药代动力学特性，口服生物利用度为59.3%。总之，23是具有重要临床应用前景的优效候选药物，继续开发有望成为国产抗痛风1.1类新药。同时，为了克服尿酸转运蛋白结构生物学研究滞后给合理药物设计带来的困难，团队首次将基于AlphdFold2的同源模建技术运用到抗痛风候选药物及先导化合物的发现中。通过基于AlphdFold2的同源模建及候选药物结合模式分析，提高了药物设计的成功率，为后续以尿酸转运蛋白为靶标的抗痛风药物合理设计奠定了基础。
本研究以“Discovery of Novel Bicyclic Imidazolopyridine-Containing Human Urate Transporter 1 Inhibitors as Hypouricemic Drug Candidates with Improved Efficacy and Favorable Druggability”为题发表在药物化学领域国际顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry。开云在线登录官网在读博士生赵彤和硕士生章健为本论文的共同第一作者，展鹏教授、刘新泳教授、南方医科大学庞建新教授为本论文的共同通讯作者。山东大学为第一通讯单位。
刘新泳/展鹏教授课题组长期致力于抗病毒及抗痛风等重大慢病药物研究。依托教育部与山东省重点实验室、山东大学药学“学科高峰计划”特色学科、山东省中比抗病毒药物国际合作中心等学科平台开展新药创制研究。目前已形成由泰山学者特聘教授、教育部长江学者青年专家、山东省杰青、山东省优青、特别资助博士后等组成的高水平研究团队，在新药研发方面已取得系列进展，多项新药研发成果已转让企业。
该研究工作得到了国家自然科学基金、山东省重大科技创新工程项目、山东省泰山学者特聘专家计划、山东大学齐鲁青年学者计划等项目的资助。
原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.1c02057
